第八届干燥综合征国际专题会议在日本召开
发表者：会议纪要
日期：2015-02-05
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第八届干燥综合征(SS) 国际专题会议于2002 年5 月16～20日在日本金泽市举行。参加这次会议的有来自包括中国在内的20 多个国家和地区的400 余名代表。这次专题会有146 篇文章在大会交流,100 余篇文章作为墙报交流,并安排了近10 场著名专家的专题讲演。经过3d 的交流和讨论,对近年来SS 的病因和发病机制、临床表现、诊断和治疗等各个方面的进展进行了交流和总结,并得到许多新的认识和共识。现将主要内容介绍如下：
一、病因和发病机制
SS 的发病可分为2 部分: (1) 在易感基因的背景下,外部因素(如病毒等) 的参与导致外分泌腺上皮细胞过度凋亡并表达自身抗原; (2) 自身抗原吸引淋巴细胞侵入靶器官导致第二阶段器官明显和持久的损伤。易感基因方面,挪威的研究表明除HLA2DQA1 3 0501 和DQB1 3 0201 基因与抗Ro52 抗体相关外,尚发现Fas 基因670处核苷酸的多态与SS 显著相关,Ro52 基因本身第3 内含子C/ T基因型也与抗Ro52 抗体相关。日本对TAP2 基因的研究表明TAP2 3 Bky2 基因型与抗Ro52 抗体有显著的相关性。
此外,Caspase3 基因、Cathepsin 基因、Ly26C 基因、Mel214 基因的多态性和SS 的相关性也引起大会的重视。总之,SS 的易感性是由多基因组成。以往认为可能和SS 发病相关的病毒如人类免疫缺陷病毒、人T细胞白血病病毒和丙型肝炎病毒等并未得到进一步的证实。淋巴细胞侵入外分泌腺并导致靶器官明显和持久的损伤方面,一些趋化因子的研究得到重视。信号传递和转录激活因子抑制物1 (STAT inhibitor21) 和趋化因子( IP)210 (又名CXCL10) 在外分泌腺的高表达引起淋巴细胞的侵入,趋化因子Mig(又名CXCL9) 在外分泌腺的高表达引起单核细胞侵入方面的研究有精彩的报道。侵入的淋巴细胞仍以Th1 细胞为主。腺上皮细胞的凋亡相关基因除Caspase 基因外报道的不多。
此外,外分泌腺总体功能的低下除直接损伤外,剩余光镜下正常的单个外分泌腺上皮细胞的功能因肿瘤坏死因子α、白细胞介素21、MMP、自身抗体等阻断乙酰胆碱对腺体分泌信息的传递而损伤,导致唾液分泌减少,这个理论引起广泛视。日本的研究尚表明SS 患者体内存在抗胆碱酯酶3受体(M3R) 的抗体,阻断了乙酰胆碱能神经信号的有效传递,引起腺上皮细胞的分泌功能低下,但也有不同的争论。此外,也对水通道蛋白5 (aquaporin 5) 在SS 患者腺上皮细胞的分布和传输异常进行了研究。
二、临床表现
SS的腺外表现得到重视。神经系统的累及虽不超过10 % ,但可表现为多发性硬化样病变、严重的认知障碍和老年痴呆样病变、脑实质损伤引起的半昏迷状态、自主神经损伤导致的体位性低血压和周围神经病变等。SS 患者有10 %以上患有肺间质病,严重者引起肺大泡,为SS 患者死亡的主要原因之一。肾小球的累及不常见。高球蛋白血症出现在60 %～80 %的SS 患者。日本对450 例SS 患者的研究表明,近80 %的患者有高球蛋白血症,其中13 例有M蛋白,表明淋巴细胞增值异常在SS 患者中极为常见。有27例( 6 %) 发展为恶性肿瘤,25例为淋巴瘤,
表1 ， 干燥综合征国际分类标准(2002)
Ⅰ. 口腔症状:3 项中有1 项或1 项以上:
1. 每日感到口干持续3 个月以上
2. 成人后腮腺反复或持续肿大
3. 吞咽干性食物时需用水帮助
Ⅱ. 眼部症状:3 项中有1 项或1 项以上:
1. 每日感到不能忍受的眼干持续3 个月以上
2. 感到反复的沙子进眼或砂磨感
3. 每日需用人工泪液3 次或3 次以上
Ⅲ. 眼部体征:下述检查任何1 项或1 项以上阳性:
1. Schirmer I 试验( + ) ( ≤5 mm/ 5 min)
2. 角膜染色( + ) ( ≥4 van Bijsterveld 计分法)
Ⅳ. 组织学检查:小唇腺淋巴细胞灶≥1
Ⅴ. 唾液腺受损:下述检查任何1 项或1 项以上阳性:
1. 唾液流率( + ) ( ≤1. 5 ml/ 15min)
2. 腮腺造影( + )
3. 唾液腺核素检查( + )
Ⅵ. 自身抗体:抗SSA 或抗SSB ( + ) (双扩散法)
诊断具体条例
1. 原发性干燥综合征:无任何潜在疾病情况下,按下述2 条诊断:
a. 符合上述标准中4 条或4 条以上,但条目Ⅳ(组织学检查) 和条目Ⅵ(自身抗体) 至少有1 条阳性
b. 标准中Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4 条中任何3 条阳性
2. 继发性干燥综合征:患者有潜在的疾病(如任何一种结缔组织病) ,符合条目Ⅰ和Ⅱ中任何1 条,同时符合条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任何2 条
3. 诊断1 或2 者必须除外:颈、头面部放疗史,丙型肝炎病毒感染,艾滋病,淋巴瘤,结节病,移植物抗宿主病,抗乙酰胆碱药的应用(如阿托品,莨菪碱,溴丙胺太林,颠茄等 其中霍奇金病1 例,非霍奇金淋巴瘤24 例,包括20 例B 细胞系淋巴瘤和4 例T细胞系淋巴瘤;另有2 例为多发性骨髓瘤。恶性肿瘤和SS 的关系引起与会者高度关注。
三、诊断
本次大会原则上接受了2002 年修订的干燥综合征国际分类标准( revised international classification criteria for Sjogren′ssyndrome , 2002) [1 ] (见表1) 。欧洲多中心的研究表明该标准的敏感性为89. 5 % ,特异性为95. 2 %;北京协和医院对该标准在中国SS 患者中的验证表明其诊断的敏感性为88. 3 % ,特异性为97. 8 % ,结果令人满意。一些新的自身抗体如抗SP2D 和抗KL26 抗体可能与SS的肺间质病变有关,这些抗体的检测有可能为SS 患者的肺间质病变的早期发现提供手段。
四、治疗
局部治疗方面,含患者自身血清配制成的人工泪液和唾液治疗口眼干燥征明显优于传统的人工泪液和唾液,但由于制作和保存的问题不易使用。药物治疗方面,新研发的口服胆碱酯酶受体激动剂有Salagen(匹罗卡品片) 及Evoxac (化学名cevimeline) ,其治疗口眼干燥征尤其是改善口干燥征的疗效引起广泛注意,Evoxac分别于2000 年和2001 年在美国和日本获准上市。与Salagen相比,Evoxac 对M1R 和M3R 有较为特异性的作用(M1 和M3主要分部于唾液腺和泪腺上细胞) 且疗效持续时间较长(半衰期较Salagen 长) 。Evoxac 刺激唾液腺和泪腺的分泌作用类似匹罗卡品,通过刺激M3R 使尚正常的腺体分泌,而其出汗和腹痛等副作用明显小于Salagen ,因此其为一种有希望改善SS 患者干燥症状的口服药。自体外周血干细胞移植治疗SS 患者的初步随访(达24个月) 结果喜人。移植后患者口眼干燥症状和体征消失,小唇腺灶性淋巴细胞浸润消失,但抗SSA 抗体未能完全转阴。总之,本次大会对SS 的病因和发病机制、临床表现、诊断和治疗等各个方面进行的交流和总结,使我们对SS 的研究现状、存在的问题有了清醒的认识,并有助于临床诊治水平的提高。 （注：干燥综合症病人或亲属可加QQ群交流，群号： 118194945 ，本网站站长私人微信号： ssgzz88 ）
一、病因和发病机制
SS 的发病可分为2 部分: (1) 在易感基因的背景下,外部因素(如病毒等) 的参与导致外分泌腺上皮细胞过度凋亡并表达自身抗原; (2) 自身抗原吸引淋巴细胞侵入靶器官导致第二阶段器官明显和持久的损伤。易感基因方面,挪威的研究表明除HLA2DQA1 3 0501 和DQB1 3 0201 基因与抗Ro52 抗体相关外,尚发现Fas 基因670处核苷酸的多态与SS 显著相关,Ro52 基因本身第3 内含子C/ T基因型也与抗Ro52 抗体相关。日本对TAP2 基因的研究表明TAP2 3 Bky2 基因型与抗Ro52 抗体有显著的相关性。
此外,Caspase3 基因、Cathepsin 基因、Ly26C 基因、Mel214 基因的多态性和SS 的相关性也引起大会的重视。总之,SS 的易感性是由多基因组成。以往认为可能和SS 发病相关的病毒如人类免疫缺陷病毒、人T细胞白血病病毒和丙型肝炎病毒等并未得到进一步的证实。淋巴细胞侵入外分泌腺并导致靶器官明显和持久的损伤方面,一些趋化因子的研究得到重视。信号传递和转录激活因子抑制物1 (STAT inhibitor21) 和趋化因子( IP)210 (又名CXCL10) 在外分泌腺的高表达引起淋巴细胞的侵入,趋化因子Mig(又名CXCL9) 在外分泌腺的高表达引起单核细胞侵入方面的研究有精彩的报道。侵入的淋巴细胞仍以Th1 细胞为主。腺上皮细胞的凋亡相关基因除Caspase 基因外报道的不多。
此外,外分泌腺总体功能的低下除直接损伤外,剩余光镜下正常的单个外分泌腺上皮细胞的功能因肿瘤坏死因子α、白细胞介素21、MMP、自身抗体等阻断乙酰胆碱对腺体分泌信息的传递而损伤,导致唾液分泌减少,这个理论引起广泛视。日本的研究尚表明SS 患者体内存在抗胆碱酯酶3受体(M3R) 的抗体,阻断了乙酰胆碱能神经信号的有效传递,引起腺上皮细胞的分泌功能低下,但也有不同的争论。此外,也对水通道蛋白5 (aquaporin 5) 在SS 患者腺上皮细胞的分布和传输异常进行了研究。
二、临床表现
SS的腺外表现得到重视。神经系统的累及虽不超过10 % ,但可表现为多发性硬化样病变、严重的认知障碍和老年痴呆样病变、脑实质损伤引起的半昏迷状态、自主神经损伤导致的体位性低血压和周围神经病变等。SS 患者有10 %以上患有肺间质病,严重者引起肺大泡,为SS 患者死亡的主要原因之一。肾小球的累及不常见。高球蛋白血症出现在60 %～80 %的SS 患者。日本对450 例SS 患者的研究表明,近80 %的患者有高球蛋白血症,其中13 例有M蛋白,表明淋巴细胞增值异常在SS 患者中极为常见。有27例( 6 %) 发展为恶性肿瘤,25例为淋巴瘤,
表1 ， 干燥综合征国际分类标准(2002)
Ⅰ. 口腔症状:3 项中有1 项或1 项以上:
1. 每日感到口干持续3 个月以上
2. 成人后腮腺反复或持续肿大
3. 吞咽干性食物时需用水帮助
Ⅱ. 眼部症状:3 项中有1 项或1 项以上:
1. 每日感到不能忍受的眼干持续3 个月以上
2. 感到反复的沙子进眼或砂磨感
3. 每日需用人工泪液3 次或3 次以上
Ⅲ. 眼部体征:下述检查任何1 项或1 项以上阳性:
1. Schirmer I 试验( + ) ( ≤5 mm/ 5 min)
2. 角膜染色( + ) ( ≥4 van Bijsterveld 计分法)
Ⅳ. 组织学检查:小唇腺淋巴细胞灶≥1
Ⅴ. 唾液腺受损:下述检查任何1 项或1 项以上阳性:
1. 唾液流率( + ) ( ≤1. 5 ml/ 15min)
2. 腮腺造影( + )
3. 唾液腺核素检查( + )
Ⅵ. 自身抗体:抗SSA 或抗SSB ( + ) (双扩散法)
诊断具体条例
1. 原发性干燥综合征:无任何潜在疾病情况下,按下述2 条诊断:
a. 符合上述标准中4 条或4 条以上,但条目Ⅳ(组织学检查) 和条目Ⅵ(自身抗体) 至少有1 条阳性
b. 标准中Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4 条中任何3 条阳性
2. 继发性干燥综合征:患者有潜在的疾病(如任何一种结缔组织病) ,符合条目Ⅰ和Ⅱ中任何1 条,同时符合条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任何2 条
3. 诊断1 或2 者必须除外:颈、头面部放疗史,丙型肝炎病毒感染,艾滋病,淋巴瘤,结节病,移植物抗宿主病,抗乙酰胆碱药的应用(如阿托品,莨菪碱,溴丙胺太林,颠茄等 其中霍奇金病1 例,非霍奇金淋巴瘤24 例,包括20 例B 细胞系淋巴瘤和4 例T细胞系淋巴瘤;另有2 例为多发性骨髓瘤。恶性肿瘤和SS 的关系引起与会者高度关注。
三、诊断
本次大会原则上接受了2002 年修订的干燥综合征国际分类标准( revised international classification criteria for Sjogren′ssyndrome , 2002) [1 ] (见表1) 。欧洲多中心的研究表明该标准的敏感性为89. 5 % ,特异性为95. 2 %;北京协和医院对该标准在中国SS 患者中的验证表明其诊断的敏感性为88. 3 % ,特异性为97. 8 % ,结果令人满意。一些新的自身抗体如抗SP2D 和抗KL26 抗体可能与SS的肺间质病变有关,这些抗体的检测有可能为SS 患者的肺间质病变的早期发现提供手段。
四、治疗
局部治疗方面,含患者自身血清配制成的人工泪液和唾液治疗口眼干燥征明显优于传统的人工泪液和唾液,但由于制作和保存的问题不易使用。药物治疗方面,新研发的口服胆碱酯酶受体激动剂有Salagen(匹罗卡品片) 及Evoxac (化学名cevimeline) ,其治疗口眼干燥征尤其是改善口干燥征的疗效引起广泛注意,Evoxac分别于2000 年和2001 年在美国和日本获准上市。与Salagen相比,Evoxac 对M1R 和M3R 有较为特异性的作用(M1 和M3主要分部于唾液腺和泪腺上细胞) 且疗效持续时间较长(半衰期较Salagen 长) 。Evoxac 刺激唾液腺和泪腺的分泌作用类似匹罗卡品,通过刺激M3R 使尚正常的腺体分泌,而其出汗和腹痛等副作用明显小于Salagen ,因此其为一种有希望改善SS 患者干燥症状的口服药。自体外周血干细胞移植治疗SS 患者的初步随访(达24个月) 结果喜人。移植后患者口眼干燥症状和体征消失,小唇腺灶性淋巴细胞浸润消失,但抗SSA 抗体未能完全转阴。总之,本次大会对SS 的病因和发病机制、临床表现、诊断和治疗等各个方面进行的交流和总结,使我们对SS 的研究现状、存在的问题有了清醒的认识,并有助于临床诊治水平的提高。 （注：干燥综合症病人或亲属可加QQ群交流，群号： 118194945 ，本网站站长私人微信号： ssgzz88 ）